树突状细胞（DCs）作为“专职”抗原递呈细胞是连接先天免疫和适应性免疫的桥梁。DCs通过激活T淋巴细胞刺激机体的获得性免疫应答，其分化水平与免疫效应或耐受有关。此外，DCs在免疫抑制和维持自身抗原免疫耐受方面起重要作用。随着细胞免疫治疗的发展，通过生物学方法修饰DCs治疗和控制感染性疾病、免疫相关疾病以及癌症已经成为研究的热点。DCs根据其表型和功能性质可分为不同的亚群，有上调特异性成熟标记的能力和刺激幼稚T细胞的能力，成熟状态的DCs可能引起免疫应答或免疫耐受。DCs的成熟过程是受到高度调控的，使未成熟DCs转化为具备完全抗原递呈能力的成熟DCs的过程中，DCs经历了一系列形态学和表型的变化，包括主要组织相容性复合体分子从细胞内的吞噬泡再分配到细胞表面，抗原内化下调，表面协同刺激分子表达上调，细胞骨架重组，分泌趋化因子、细胞因子和蛋白酶，表面表达黏附分子和趋化因子受体[1]。这个过程可被病原体、细胞因子和天然药物等多种因素诱导发生。
多种天然产物对调控DCs的免疫活性有效，有望成为DCs免疫治疗的新型修饰物。本文综述了天然产物调控DCs免疫功能的相关研究。
1天然产物对DCs成熟和活化的调节
1.1刺激DCs成熟活化
松果提取物[2]和南蛇藤提取物（COE）[3]能够在体内和体外诱导DCs分化，尤其是COE能够提高DCs中趋化因子受体7（CCR7）的表达量，促进DCs的成熟和抗原递呈功能。此外，黄芪多糖能提高小鼠骨髓源DCs表面的CD11c和MHCⅡ类分子共表达，降低荧光素异硫氰酸酯-葡聚糖吸收，产生高水平的白细胞介素-12（IL-12），促进DCs成熟[4]。新疆一枝蒿多糖能显著上调小鼠骨髓来源CD11c＋DCs的表面分子CD80、CD86及CD40的表达，提示其能够促进小鼠骨髓来源DCs的成熟[5]。槲寄生提取物能显著上调人单核来源的未成熟DCs表达CD83、CD80、CD86以及MHCⅠ、Ⅱ类分子，促进DCs成熟[6]。
香加皮羽扇豆烷乙酸酯（CPLA）[7]、人参多糖[8]、人参皂苷Rg3[9]和枸杞多糖（LBPs）提取物[10]也可调控DCs成熟。LBPs可通过人Toll样受体2（TLR-2）和TLR-4介导的核转录因子-κB（NF-κB）信号通路诱导DCs表型和功能成熟[11-12]。牛膝多糖可诱导小鼠DCs表型和功能的成熟并促进免疫应答[13]。猪苓多糖也可通过TLR4诱导小鼠骨髓DCs活化和成熟[14]。
1.2抑制DCs成熟活化
一些天然产物有干扰DCs成熟和活化的功能。体外给予丹参酮ⅡA干预小鼠骨髓DCs，发现丹参酮ⅡA通过降低脂多糖（LPS）诱导的DCs成熟状态，抑制免疫系统或自身免疫性疾病的发生发展[15]。从姜黄中提取的多酚姜黄素能诱导DCs免疫抑制，通过阻断LPS反应，抑制DCs表型成熟标志物、细胞因子、趋化因子的表达及内吞作用[16]。经姜黄素治疗后，结肠炎小鼠结肠质量指数明显下降，病理性损伤明显缓解，脾脏CD+、CD4+、CD+、CD8+CD+DCs亚群数量下降，显著抑制TLR-2、TLR-4、MHCⅡ类分子的表达，提示姜黄素治疗小鼠结肠炎的作用机制可能与调节小鼠DCs亚型比例及其表面共刺激分子的表达有关[17]。
从苏木中提取的原苏木素A能抑制LPS诱导的DCs成熟，使CD80和CD86表达水平降低，抑制DCs激活异基因T淋巴细胞增殖的能力，诱导调节性T细胞增殖[18]。水果和蔬菜中广泛存在的黄酮类化合物非瑟酮以及通心络、菟丝子、刺五加提取物可抑制DCs从而发挥免疫功能[19-22]。从延胡索中提取的乙酰紫堇醇灵碱能显著抑制LPS刺激的DCs分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6、IL-12p70，并降低MHCⅡ类分子、CD40和CD86的表达水平，因此乙酰紫堇醇灵碱作为免疫抑制剂，可以通过阻断DCs成熟和抑制其功能发挥作用[23]。肉桂提取物可抑制CD11c＋DCs的成熟[24]。黄芩苷可降低LPS刺激的未成熟DCs中CD86、MHCⅡ类分子表达水平，可能与黄芩苷抗炎机制有关[25]。
复方血竭能部分缓解实验性结肠炎模型大鼠的症状，并有效抑制其肠系膜淋巴结中DCs的活化。与对照组比较，复方血竭可降低大鼠肠系膜淋巴结CD80和CD86的表达水平，进而通过抑制大鼠肠黏膜细胞TLR-4和NF-κB的表达缓解肠道的炎症反应[26]。在小鼠异体皮肤移植的研究中，荨麻提取物有抗同种异体移植物排斥反应的作用，能够抑制小鼠DCs的成熟，从而诱导免疫耐受，提示其可用于治疗自身免疫性疾病[27]。
2天然产物对DCs激活免疫应答的调节
2.1T细胞的激活
天然产物能刺激成熟的DCs上调几种趋化因子和细胞因子基因的表达，继而激活T细胞免疫应答[28]。紫锥菊的正丁醇提取物对小鼠骨髓DCs的表型和功能成熟有显著促进作用，其机制与细胞代谢、细胞骨架以及NF-κB信号通路的关键蛋白有关。流式细胞术分析表明，含丰富多糖的紫锥菊根提取物可提高MHCⅡ类分子、CD86和CD54的表达水平，而含丰富烷基酰胺的叶提取物则抑制这些分子的表达。此外，紫锥菊叶提取物还抑制初始CD4+T细胞抗原特异性激活[29-30]。车前子多糖可提高DCs中的MHCⅡ类分子和共刺激分子表达水平，提示其可能通过提高DCs的抗原递呈能力，激活T细胞成熟发挥作用[31]。钩藤提取物可提高小鼠骨髓DCs中MHCⅡ类分子、CD11c、CD86和CD54的表达水平，从而调节小鼠先天免疫应答，并提高DCs刺激T细胞介导免疫应答的能力[32]。
2.2B细胞的激活
用发酵的诺丽果汁（fNE）处理DCs，可刺激脾细胞增殖，其中主要应答细胞群为B细胞，B细胞的增殖反应依赖细胞接触而不依赖CD40L；DCs的黏附性增强，可以形成DC-B的细胞集合体进而促进B细胞向浆细胞分化并分泌免疫球蛋白[33]。
2.3诱导细胞因子分泌
体外实验表明，秋葵多糖可刺激大鼠骨髓DCs，提高MHCⅡ类分子和CD80/86的表达水平，降低DCs的内吞能力，提高Th1型细胞因子IL-12和γ-干扰素（IFN-γ）的表达水平[34]。冬虫夏草通过刺激DCs中共刺激分子和促炎性细胞因子的表达，增强DCs诱导的T细胞增殖，降低DCs的内吞能力，可作为未成熟DCs的激活剂和成熟诱导剂[35]。
从钩藤中分离的2种三萜酯处理DCs后可通过分泌细胞因子促进Th1型免疫应答的发生[36]。从林木塔拉CaesalpiniaspinosaKuntze中提取的半乳甘露聚糖可介导DCs表型成熟，上调表面分子标记的表达水平，降低抗原摄取能力，增加细胞因子IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12p70和TNF-α的表达[37]。
3天然产物对DCs免疫抑制的调节
某些天然产物能抑制DCs的成熟，促使DCs的功能以免疫抑制和免疫耐受为主，提示天然产物作为佐剂处理DCs可成为预防炎症、治疗自身免疫性疾病及移植物抗宿主病（GVHD）的新思路。
3.1抑制T细胞活化
葡萄和葡萄酒中存在的天然多酚白藜芦醇不仅能够抑制共刺激分子CD80、CD86以及MHCⅠ、Ⅱ类分子的表达，还可抑制骨髓DCs产生胞内IL-12p40/p70和IL-12p70，降低DCs刺激幼稚T细胞增殖的能力。这表明白藜芦醇通过下调DC分化和成熟发挥免疫抑制作用，提示其可用于治疗慢性免疫和炎症疾病[38]。
小新塔花提取物能提高DCs表面CD40分子表达水平，但对CD86和MHCⅡ类分子表达水平无影响，混合淋巴细胞反应（MLR）结果显示小新塔花可调节DCs抑制同种异体T细胞的增殖，并显著提高其IL-10表达水平，降低IL-4表达水平，即小新塔花可通过诱导DCs表达CD40和细胞因子来调节免疫应答，进而抑制DCs对T细胞的激活[39]。雷公藤甲素可抑制DCs的成熟和IL-12p70的产生，降低次级淋巴组织趋化因子（SLC）表达水平，削弱DCs对T细胞的免疫刺激活性[40]。通过流式细胞术和混合淋巴细胞反应（MLR）分析菊苣提取物处理后小鼠DCs的表型和功能，与对照组比较，菊苣处理组小鼠DCs中CD40、CD86和MHCⅡ分子的表达无显著差异，表明其不能促进DCs的表型成熟。低浓度（0.1μg/mL）菊苣提取物处理的DCs中IL-12表达水平提高，而IL-10表达水平无显著差异；高浓度（10μg/mL）菊苣提取物可抑制T细胞的增殖；中浓度（1μg/mL）菊苣提取物可降低IL-4表达水平并提高IFN-γ表达水平，这表明菊苣提取物在较高浓度下可以抑制DCs的T细胞刺激活性，而在较低浓度下诱导Th1型免疫应答[41]。
3.2抑制细胞因子分泌
牛蒡子提取物能显著抑制DCs分泌IL-6和TNF-α[42]。三白草木脂素能够抑制骨髓DCs表面分子（MHCⅠ/Ⅱ类分子、CD40、CD80、CD86）和炎性介质（NO、IL-12、IL-1α、TNF-α）的表达[43]。白桦树皮提取物能下调DCs中IL-6、IL-10、IL-12p40、CD83、CD86、CCR7[44]的表达。睡菜提取物可降低DCs分泌的IL-17水平，减弱DCs诱导Th17应答的能力[45]。木犀草素能够阻断LPS诱导的NF-κB信号通路，并且抑制促炎基因在肠上皮细胞和DCs中的表达[46]。三七提取物能抑制Toll样受体（Toll-likereceptors，TLR）活化DCs，从而抑制炎性因子的产生和先天免疫应答[47]。此外，苹果多酚提取物和原花青素可通过下调DCs中HLA-DR（MHCⅡ类分子）的表达而调节免疫活性，有抗原递呈抑制作用[48]。从翅荚决明、黄芪、牛筋草、番木瓜茎叶中提取的活性成分可抑制LPS诱导的DCs炎性因子分泌，提示它们均具有抗炎作用[49-50]。
4天然产物联合DCs的应用研究
